家族性出血性肾炎的原因 远离出血性肾炎

在本病的遗传上还常见下列现象：在某些显性遗传家系中，存在有本身不表现疾病却能传病给子代的致病基因携带者，这些致病基因携带者的产生与杂合子不全外显率有关，多见于女性。另外，在显性遗传家系中，虽然多数患者肾、耳、眼病变并存，但却有少数患者仅有肾炎或耳聋，造成疾病表现不一致，这种疾病表现的多样性与致病基因表现度不同相关。仅表现为肾炎或耳聋患者的子代又可能因致病基因表现度改变，重新使肾、耳、眼病变一并呈现。后，少数患者疾病非遗传而来，系由基因突变引起，文献记载，在本病中这类患者占全部患者的15%～18%。

家族性出血性肾炎在不同的家系之中有着不同的差别，这样很容易造成医生的误诊和漏诊，所有患者朋友们在描述家族病情的时候一定要详细认真。

家族性出血性肾炎的发病机制

遗传性肾炎是一基底膜病，而胶原Ⅳ是构成基底膜的主要成分，因此在讨论本病发病机制前，先简要复习一下现代对胶原Ⅳ结构的认识。

胶原Ⅳ分子由3条α(Ⅳ)肽链组成，为三股螺旋结构。除中央螺旋区外，其氨基端为TS区，羧基端为终端膨大的非胶原NC1区。四个胶原Ⅳ分子的氨基端相连，两个胶原Ⅳ分子的羧基端相接，如此构成网状，形成基膜的支架。

构成胶原Ⅳ分子的α链亚单位原已知5种，即α1(Ⅳ)至α5(Ⅳ)，近年又发现第6种α6(Ⅳ)。其中α1(Ⅳ)、α3(Ⅳ)及α5(Ⅳ)的氨基酸序列相似，而α2(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α6(Ⅳ)的氨基酸序列相似，可分成两类。由α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)构成经典的胶原Ⅳ分子，而由α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)构成胶原Ⅳ分子的同种型(isoforms)。已知α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)肽链广泛分布于各种基底膜中，而α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α5(Ⅳ)肽链仅呈有限的组织分布，主要分布于GBM、前晶状体膜及视网膜(内耳基底膜因检查困难而尚未研究)，即本病的主要病变部位。α6(Ⅳ)肽链的组织分布尚未完全了解，初步资料显示它也为有限分布，所以可以推论本病基底膜中变异的胶原Ⅳα链应在α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)中。

前文已叙，本病中COL4A3至COL4A6的基因突变均已获证实。此中对COL4A5的突变形式研究详，已报道有点突变、并接突变、缺失、以及插入、重复与缺失复合存在，或重复与倒位复合存在的复杂基因重排等。曾经有人推论基因突变导致酶病，酶的异常使胶原Ⅳ分子合成障碍或分解增速而导致基底膜病，但至今未获酶病证据，此假说无法成立。现在认为，基因疾病可直接导致胶原Ⅳ异常，因为发生了突变的DNA可在转录、翻译、翻译后对肽链修饰和肽链组成胶原Ⅳ的各个环节上发挥致病作用。本病发病机制可能有如下几点：

1.分子生物学

Ⅳ型胶原是基底膜的主要胶原组分。单个Ⅳ型胶原蛋白链进入细胞后形成三螺旋分子，然后分泌出细胞，进入胞外基质。在哺乳动物基底膜，至少包含5种遗传学上不同的Ⅳ型胶原分子。与其他的胶原蛋白相同，前胶原蛋白Ⅳ链由一个主要的胶原区和一个羧基末端的非胶原区组成。胶原区含有甘氨酸-X-Y的三联体重复序列，X和Y代表各种其他氨基酸。Ⅳ型胶原分子三螺旋的形成是从在相关链的羧基末端非胶原区形成二硫键开始的。将这些链折叠成三螺旋结构并向氨基末端进行，这个过程类似于拉上拉链。Ⅳ型胶原与间质胶原蛋白在两方面有重要的不同，这些特性影响了它所能形成的大分子结构。首先，间质胶原蛋白从细胞内分泌后失去了其羧基末端的非胶原区，而Ⅳ型胶原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端区。其次，Ⅳ型胶原蛋白链间隔有大量甘氨酸-X-Y重复序列，这样就增加了三螺旋的弹性。Ⅳ型胶原三螺旋通过分子间不同类型的连接方式形成网状结构：

(1)末端对末端连接，即2个Ⅳ型胶原三螺旋的羧基末端相连接。

(2)4个三螺旋在其氨基末端产生共价作用。

(3)侧连接，即一条三螺旋的羧基末端连接在另一条三螺旋的胶原区上。这些相互作用形成了有弹性的、非原纤维的、多边的支架。已经克隆出6个编码Ⅳ型胶原的基因，分别编码α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其链的COL4A1及COL4A2的基因位于13号染色体上;编码α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)链的基因COL4A3及COL4A4位于2号染色体上;编码α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)链的基因COL4A5和COL4A6位于X染色体的长臂上;COL4A1和COL4A2、COL4A3和COL4A4、COL4A5和COL4A6分别头对头排列，共用一个双向的启动子。这些基因有相似之处，每个基因都有约50个外显子，由基因3′端的几个外显子连接于编码的羧基末端区。编码羧基末端序列的不同导致了抗原特异性、分子大小和电荷的异质性等特点。