血友病乙的原因 了解血友病乙的发病因素

目前认为一些启动子区的突变，破坏了转录因子的连接，导致FⅨ基因转录降低，青春期后雄性激素能克服转录缺陷并维持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特点为兔脑凝血活酶的凝血酶原试验(Prr)正常而牛脑凝血活酶的胛延长，这是由于错义突变影响了FⅨ蛋白质中位于180、181和182的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基，产生了具有与牛脑凝血活酶异常反应的FⅨBm变异型。

发病机制

1.抗因子Ⅸ抗体

因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的抗原阴性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起。但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生，因并非所有这样的患者都产生此类反应，且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失，如一例血浆含抗因子Ⅸ抗体，基因测定仍然阳性。因此可认为因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治疗抗体形成的惟一因素。有关机制有待进一步阐明。

2.交叉反应物(CRM)

近1/3的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性(CRM )。此类患者因子Ⅸ抗体水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或无功能的因子Ⅸ分子。其机制乃突变影响了转译后蛋白质加工、γ-羧基化、脂质结合、酶原的活化及对底物的识别以及酶的活性。另有一类CRM 患者，用人脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间正常，而用牛脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间延长，称这些血友病患者为BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。发生机制可能是突变导致因子Ⅸ分子结构异常而对因子Ⅸ作用发生竞争性抑制。

3.基因突变

迄今已发现的产生血友病乙的点突变有378种(包括错义突变和无义突变)。有几组报道强调CPG双核苷酸序列是突变热点。CPG序列由6个精氨酸生殖基因型中之四个所组成。它是自发性点突变的重要原因。迄今发现的CPG双核苷酸编码了20种因子Ⅸ序列，其突变率为原来预期的转移率的150倍。一组51例单一碱基对替换的报道中，有27例系CPG双核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有稳定蛋白质结构的作用。精氨酸突变为另外的氨基酸，或精氨酸显著减少，都会影响蛋白质功能，导致因子Ⅸ活性下降。

4.基因缺失

因子Ⅸ西雅图-1发生基因中外显子5和6的内源性丢失，导致因子Ⅸ蛋白被剪切的为相对分子质量3.6万，从尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外显子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丢失。因子Ⅸ Hanover缺失外显子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一个包括外显子4在内的2.8kb的缺失，即无法编码各EGF样区域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出现重度血友病乙的表现型。因子Ⅸ Seattle-2发生了1769位的腺嘌呤核苷酸的缺失，此缺失发生在移码处以致使翻译的阅读框架发生改变，使缺失及其以后的部分不被翻译，产生无活性的蛋白。所发生在外显子6和3连接处的突变则使转录的mRNA连接不当，翻译无法进行，则无因子Ⅸ抗原产生，某些错义突变也导致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。

5.基因插入

基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙 Elsalvador即于外显子4附近插入了1个6.1kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%。内含子6处发生的2kb片段的插入和1kb片段的丢失形成的突变称血友病乙 Sydney，外周血中完全无因子Ⅸ抗原。

以上的内容想必大家看完之后会有不同的理解，由此可见血友病乙的病因是非常复杂的，所以我们在检查血友病乙的时候一定要认真仔细。

血友病乙的检查