骨髓纤维化

　　本病发病机制尚未阐明，推测本病的成纤维细胞增殖是反应性和继发性病变并对细胞因子敏感性增高，而造血细胞发生克隆性或肿瘤性增生。

　　1、对G6PD的研究检测发现髓纤患者的骨髓造血细胞和皮肤成纤维细胞具有不同的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)同工酶表达。

　　骨髓纤维化的病人骨髓成纤维细胞含有A、B两种同功酶，而红细胞、白细胞和血小板只含有一种同功酶，是单克隆的，说明两者起源不一致。

　　部分髓纤患者癌基因，免疫表型和各系祖细胞的研究发现其造血细胞具有克隆性染色体异常，而成纤维细胞没有相同染色体异常，也说明成纤维细胞非肿瘤起源。

　　将IMF和其他MPD患者的成纤维细胞培养，其成纤维细胞克隆的密度分布、细胞沉降率以及表面标记等与正常人相同。

　　这些结果说明，IMF的成纤维细胞并非起源于多能干细胞，而是呈多克隆性，是对造血细胞异常克隆增殖的继发性变化的结果。

　　2、对酪氨酸激酶的分子学研究,近年发现约50%髓纤患者具有JAK2V617F突变，这种突变存在于髓系及其造血祖细胞形成的集落中，而非造血细胞不存在这种突变。

　　将JAK2V617F与MPL或G-CSFR共表达转化细胞后，能导致细胞发生非因子依赖的生长，导致JAK2信号传导途径下游的一个重要效应因子-STAT5的组成性磷酸化。

　　虽然尚不能排除JAK2V617F可能与非同型二聚体类型I的细胞因子受体之间存在相互作用，但仍推测与红细胞(EPOR)、巨核细胞(MPLR)和粒细胞(G-CSFR)分化相关的细胞因子受体分别在PV、ET和IMF患者中JAK2V617F介导的转化作用中起重要作用。

　　用逆转录病毒小鼠骨髓移植方法评估C57BL/6受体小鼠表达的JAK2V617F/野生型JAK2的效应，观察至移植后6个月。表达JAK2V617F的小鼠发展为红细胞增多和血小板增多，峰值在移植后3个月，此后由于进展为骨髓纤维化，细胞数值呈进行性下降。

　　骨髓纤维化的程度不定，骨髓纤维化程度高的小鼠发展为贫血、血小板减少和粒细胞减少，与继发于PV的MF表现一致。

　　尽管在转导的JAK2V617F小鼠中显示出MF(网硬蛋白纤维化)和ET(巨核细胞增生)的某些特点，然而这种方法中JAK2V617F所产生的表型更相似于人类的PV。

　　这种结果提示PV可能由获得性和继发性纯合性JAK2V617F所致，而ET和/或IMF的发生除JAK2V617F外可能还需要其他额外的遗传事件共同作用所致。

　　3、对细胞因子的研究,髓纤患者的成纤维细胞及胶原纤维组织的过度增生与巨核细胞中合成的生长因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、巨核细胞衍生生长因子(MKDGF)、上皮生长因子(EGF)以及β转化生长因子(β-TGF)等有关。

　　部分患者存在细胞因子浓度及其c-DNA表达增加，不是由于自分泌或细胞因子受体缺陷所致。体内肿瘤坏死因子，白细胞介素-1也可能是促进纤维组织增生的成纤维细胞生长因子。

　　同时骨髓巨核祖细胞对巨核细胞刺激因子(Tpo)高度敏感，导致无效性巨核细胞生成，释放大量PDGF，EGF，β-TGF等协同刺激纤维细胞的增生并分泌胶原。

　　巨核细胞也促进血小板因子Ⅳ产生，后者可抑制胶原酶的活性，减少胶原降解，导致髓纤的形成。

　　增多的胶原纤维组织与巨核细胞、血小板接触后引起血小板聚集，脱粒，并释放PDGF，进一步刺激成纤维细胞分裂并分泌胶原。

　　4、有关代谢因素的研究,近年的研究发现，1，25(OH)2维生素D3在体外可抑制巨核细胞的增殖，诱导粒细胞向单核细胞及巨噬细胞分化、成熟。

　　由于巨核细胞能促进胶原形成，单核细胞具有降解胶原的作用，因此1，25(OH)2维生素D3可间接调节胶原的形成。

　　临床上许多影响维生素D代谢的疾病如肾性骨营养不良、维生素D3缺乏、甲状旁腺功能低下等，均可以发生骨髓纤维组织的增生，证明维生素D3与骨髓纤维化确有关联。

　　5、关于髓外造血的研究,髓外造血的发生机制认为与骨髓纤维组织增生一样，是由于相应组织、器官受到异常刺激而引起的增殖性反应;另外，也由于骨髓纤维过渡增殖，破坏正常的骨髓超微结构，使造血前体细胞从骨髓释放进入周围血，并在肝、脾等髓外器官增殖，导致肝脾肿大，而不是代偿性作用。

　　总之髓纤可能是骨髓多能造血干细胞，骨髓巨核细胞及其祖细胞受到一个或多个未明因素反复刺激发生单克隆或肿瘤性增生，再通过成纤维生长因子引起骨髓纤维细胞进一步反应性、广泛性增生的一组慢性骨髓增生性疾病。由于本病与其他各种骨髓增殖性疾病间关系密切，有着相似的共性，并可以互相转化、过渡或共存发生，而且本病晚期也有部分病例会转化为急性白血病，因此，本病也属于骨髓增殖性疾病的一种，为肿瘤性疾病。