结缔组织病

　　1、结缔组织病简介

　　结缔组织病，以疏松结缔组织粘液样水肿及纤维蛋白样变性为病理基础的一组疾病。最早认为主要是胶原纤维发生纤维蛋白样变性所致，故称为弥漫性胶原病或胶原血管病，以后认为主要病变不仅限于胶原纤维，而改称为结缔组织病。病因不十分清楚，一般认为与遗传、免疫及病毒感染等有一定关系，是多因性疾病。随着免疫学的进展，发现多数结缔组织病均伴有免疫学的异常，如抑制性T细胞功能低下、体液免疫功能亢进，有些结缔组织病有自身抗体存在，故也将这组病归入免疫性疾病或自身免疫性疾病。

　　2、结缔组织病分类

　　风湿病学发展后，有人又将结缔组织病概括于风湿病中。虽然这组疾病不太多见，但病情常较严重，有的可影响生命。皮质类固醇激素及免疫抑制剂疗效较好，可缓解病情，但不能根治。

　　结缔组织病包括红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿、巨细胞动脉炎及干燥综合征等。美国风湿学会1982年修订的风湿病分类中，结缔组织病还可包括变应性血管炎、贝赫切特氏病、结节性非化脓性发热性脂膜炎等。结缔组织病具有某些临床、病理学及免疫学方面的共同点，如多系统受累(即皮肤、关节 、肌肉、心、肾、造血系统、中枢神经等可同时受累)，病程长，变化多，可伴发热、关节痛、血管炎、血沉增快、γ球蛋白增高等;但又各具有特征性的表现。

　　广义的结缔组织病还包括一组遗传性的结缔组织病，即由于先天性的缺陷使结缔组织中某种成分(如胶原、弹性蛋白或糖胺聚糖)的生物合成或降解发生异常而引起的疾病。

　　3、结缔组织病诊断标准

　　临床常用 Sharp 标准

　　1、主要标准

　　①重度肌炎;

　　②肺部累及( 二氧化碳弥散功能小于70% 、肺动脉高压、肺活检示增殖性血管损伤);

　　③雷诺现象/食管蠕动功能降低;

　　④肿胀手或手指硬化;

　　⑤抗 ENA 大于或等于1∶10000，抗U1RNP(+)及抗Sm(-)。

　　2、次要标准

　　①脱发;

　　②白细胞减少;

　　③贫血;

　　④胸膜炎;

　　⑤心包炎;

　　⑥关节炎;

　　⑦三叉神经病变;

　　⑧颊部红斑;

　　⑨血小板减少;

　　⑩轻度肌炎。

　　确诊

　　① 4个主要标准;②血清学抗RNP(+)，滴度大于1∶4000，需除外Sm 抗体阳性。

　　可能诊断

　　①临床上3 个主要标准或2 个主要标准及2 个次要标准;②血清学抗RNP抗体阳性，滴度大于1∶1000。

　　4、结缔组织病实验室检查

　　本病几乎所有病人都有高滴度的(常>1:1000) 荧光抗核抗体,呈斑点型.用血细胞凝集试验可检测 到可提取核抗原(ENA)的抗体滴度很高(>1:100000),因为ENA的组分是一种对核糖核酸酶(RNase) 敏感的细胞核糖核蛋白,故以RNase消化后即可消除ENA和血细胞凝集反应,免疫扩散法可以肯定抗RNP抗体的存在,而抗ENA的耐核糖核酸酶的Sm组分抗体一般不存在。通常抗RNP抗体持续多年,但在长期缓解的病人,该抗体水平可显著下降或转阴。本病不常见抗DNA抗体及狼疮细胞.类风湿凝集素常为阳性,滴度常增高,血沉常增快,75%病人 有弥漫的高丙球蛋白血症,达2~5g/dl.只有约25%病人血清补体有轻度到中度减少.有活动性肌 炎时血清肌酸激酶和醛缩酶通常增高. 本病30%~40%病人有中度贫血与白细胞减少.有临床意义的Coombs试验阳性的溶血性贫血与血小板减少不常见。有肾小球肾炎时尿常规可查到血尿,管型和蛋白。

　　5、结缔组织病致密结缔组织

　　致密结缔组织(dense connctive tissue)的组成与疏松结缔组织基本相同，两者的主要区别是，致密结缔组织中的纤维成分特别多，而且排列紧密，细胞和基质成分很少。除弹性组织外，绝大多数的致密结缔组织中以粗大的胶原纤维束为主要成分，其中含少量纤维细胞、小血管和淋巴管。按纤维的性质和排列方式不同，可将致密结缔组织分为以下几种类型：

　　1.不规则致密结缔组织分布于真皮的网状层、巩膜。

　　大多数器官的被膜等处。以胶原纤维为主，粗大的胶原纤维束互相交织成致密的网或层。纤维的走行方向与承受机械力学作用的方向相适应。纤维束间有少量基质和成纤维细胞、纤维细胞、小血管及神经束等。

　　2.规则致密结缔组织肌胆为其典型代表。胶原纤维束平行而紧密排列，束间有沿其长轴成行排列的细胞，称腱细胞，它是一种变形的成纤维细胞，胞体伸出许多翼状突起，插入纤维束间并将其包裹。细胞的横切面呈星形，核位于细胞的中央。

　　3.弹性组织(elastic tissue)是富于弹性纤维的致密结缔组织，如项韧带、黄韧带、声带等。由粗大的弹性纤维平行排列成柬，并以细小的分支连接成网，其间有胶原纤维和成纤维细胞。

　　体内有很多部位的结缔组织是疏松与致密结缔组织之间的过渡形态，其结构特点是：由较细密的胶原纤维、弹性纤维和网状纤维交织成网，其中含有较多的细胞成分、小血管和神经等。如消化道、呼吸道粘膜固有层的结缔组织即属于此种，常称其为细密的结缔组织。

　　6、结缔组织病一般特点

　　结缔组织由大量的细胞间质和散在其中的细胞组成。细胞种类较多，数量较少，分散而无极性。细胞间质包括基质、纤维和组织液。基质是无定形的胶体样物质，纤维为细丝状，包埋在基质中。

　　结缔组织分布广泛，形态多样。如纤维性的肌腱、韧带、筋膜;流体状的血液;固体状的软骨和骨等。在机体内，结缔组织主要起支持、连接、营养、保护等多种功能。

　　7、结缔组织病原因

　　根据多种免疫学检测异常，认为本病系自身免疫病，患者有B淋巴细胞功能亢进和T抑制性淋巴细胞功能减低。Palaeios(1981)等发现患者T细胞免疫调节异常，与SLE中不同，MCTD患者循环Tar细胞数正常或增高，但对T淋巴细胞反馈抑制受损，此功能异常不能以血清胸腺因子纠正，或认为患者的T抑制性淋巴细胞对T辅助性淋巴细胞的抑制功能受损，或由于U1RNP抗体通过Fc受体能穿透单个核细胞，使T抑制性细胞也存在缺陷。患者的单核吞噬系统清除免疫复合物Fc受体的功能正常。

　　由于本病抗dsDNA抗体少或阴性而抗nRNP抗体增高，有人认为病毒等感染，产生细胞损伤和ENA因具有可溶特性，较DNA容易进入血流，促使抗体产生及免疫复合物的形成，然后沉着于各种组织和脏器，产生相关的症状。

　　至于MCTD中肾脏发病率少，Morris和Hamberger等经动物实验证明ENA可抑制DNA和抗DNA抗体的免疫复合物的合成，从而对肾脏起保护作用。但近来亦有研究认为肾脏累及可高达25%，提示RNP免疫复合物无保护作用。

　　8、结缔组织病病因

　　(一)免疫学研究鉴于患者血清免疫球蛋白增高，肌肉活检标本示微小血管内有IgG、IgM和C3以及补体膜攻击复合物C56- C9沉积，沉着的程度似与疾病活动性相关。Arahata和Engel证实在DM的炎症性病灶中有B细胞的显著增多，提示局部体液效应的增强。但亦有学者认为这些抗体的沉积是肌肉损伤的后果而非其原因。亦有学者发现患者周围血淋巴细胞在加入横纹肌抗原后其转化率以及巨噬细胞移动抑制试验对照组为高，且与其活动度呈正相关。经用糖皮质激素减低。患者周围血淋巴细胞在体外组织培养对肌母细胞有细胞毒作用。其损伤作用可能是释放淋巴毒素或直接粘附和侵入肌纤维。

　　有人认本病与SLE和硬皮病等有许多共同的临床和免疫学异常，如部分病例可找到LE细胞、抗核抗体和类风湿因子检测阳性，用荧光抗体技术在表皮基底膜、血管壁可见免疫球蛋白沉积，且血清中发现有抗多发性肌炎抗原-1(简称抗PM-1)和抗肌凝蛋白抗体，故提出自身免疫疾病学说，又如在伴发恶性肿瘤患者，肿瘤的切除可使本病症状缓解，用患者肿瘤提出液做皮内试验呈现阳性反应，且被动转移试验亦为阳性。患者血清中发现有对肿瘤的抗体。这些恶性肿瘤作为机体自身抗原而引起抗体的产生。又肿瘤组织可与体内正常的肌纤维、腱鞘、血管、结缔组织间发生交叉抗原性，因而能与产生的抗体发生交叉的抗原抗体反应，导致这些组织的病变，从而作为本病自身免疫患学说的依据。

　　(二)感觉学说近年来有学者将患者的肌肉和皮损作电镜观察，发现肌细胞核内，血管内皮细胞、血管周围的组织细胞和成纤维细胞浆和核膜内有类似粘病毒或副粘病毒的颗粒，近报告从11岁女孩病变肌肉中分离出柯萨奇(Coxackie)A9病毒，故提出感染学说。然而在动物实验中至今未能在注射患者的肌肉、血浆而导致肌肉炎症，从患者血液中不能测出抗病毒的抗体。

　　在小儿皮肌炎患者，发病前常有上呼吸道感染史，抗链球菌“O”值增高，以抗生素合并皮质固醇治疗可获良效，提出感染变态反应学说。

　　(三)血管病变学说血管病变特别在儿童型DM曾被描述。任何弥漫性血管病变可以产生横纹肌的缺血，从而引起单个纤维的坏死和肌肉的梗死区。在DM/PM特别儿童患者中有毛细血管的内皮细胞损伤和血栓的证据，且有免疫复合物沉积在肌肉内血管中，以及毛细血管基底膜增厚，毛细血管减少特别在肌束周区。