运动神经元病

　　1、运动神经元病简介

　　运动神经元病是以损害脊髓前角，桥延脑颅神经运动核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病。临床以上或(和)下运动神经元损害引起的瘫痪为主要表现，其中以上、下运动神经元合并受损者为最常见。如说话不清，吞咽困难，活动困难、呼吸困难等等。最后在病人有意识的情况下因无力呼吸而死。所以这种病人也叫“渐冻人”。

　　2、运动神经元病病因

　　运动神经元病属神经内科疾病，是一组主要侵犯上、下两极运动神经元的慢性变性疾病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑干运动神经元、大脑皮质锥体细胞以及皮质脊髓束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害所引起的肌萎缩、肢体无力和上运动神经元损害的体征。

　　本病病因至今不明，多于中年后起病，男性多于女性。起病隐袭，进展缓慢。患者常常伴有合并症。 虽经许多研究，提出过慢病毒感染、免疫功能异常、遗传因素、重金属中毒、营养代谢障碍以及环境等因素致病的假说，但均未被证实。

　　3、运动神经元病分类

　　运动脊髓性肌萎缩神经元病包括肌萎缩侧索硬化、进行性脊肌萎缩症、原发性侧索硬化和进行性延髓麻痹。各种类型的运动神经元疾病的病变过程大都是相同的，主要差别在于病变部位的不同。可将肌萎缩侧索硬化症看作是本组疾病的代表，其它类型则为其变型。

　　4、运动神经元病临床表现

　　起病缓慢，病程也可呈亚急性，症状依受损部位而定。由于运动神经元疾病选择性侵犯脊髓前角细胞、脑于颅神经运动核以及大脑运动皮质锥体细胞、锥体束，因此若病变以下级运动神经元为主，称为进行性脊髓性肌萎缩症;若病变以上级运动神经元为主，称为原发性侧索硬化;若上、下级运动神经元损害同时存在，则称为肌萎缩侧索硬化;若病变以延髓运动神经核变性为主者，则称为进行性延髓麻痹。临床以进行性脊肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化最常见。

　　本病主要表现，最早症状多见于手部分，患者感手指运动无力、僵硬、笨拙，手部肌肉逐渐萎缩，可见肌束震颤。四肢远端呈进行性肌萎缩，约半数以上病例早期呈一侧上肢手部大小鱼际肌萎缩，以后扩展到前臂肌，甚至胸大肌，背部肌肉亦可萎缩，小腿部肌肉也可萎缩，肌肉萎缩肢体无力，肌张力高(牵拉感觉)，肌束颤动，行动困难、呼吸和吞咽障碍等症状。如早期病变性双侧锥体束，则可先出现双下肢痉挛性截瘫。

　　5、运动神经元病症状

　　体征:起病缓慢，病程也可呈亚急性。症状依早期受损部位而定。最早症状多见于手部分，病员感手指运动 无力 、僵硬、笨拙， 手部肌肉逐渐萎缩，可见肌束震颤 。如早期病变位于延髓的运动神经核，则出现构音和 吞咽困难 ，舌肌 瘫痪 、萎缩，舌面可见肌束 震颤 。如早期病变性双侧锥体束，则可先出现双下肢痉挛性截瘫。运动神经元病包括肌萎缩侧束硬化，进行性脊髓肌萎缩，进行性延髓 麻痹 和原发性侧索硬化四种病型.

　　6、运动神经元病早期症状

　　1. 肌萎缩性侧索硬化症(ALS)

　　最常见。发病年龄在40-50岁，男性多于女性。起病方式隐匿，缓慢进展。临床症状常首发于上肢远端，表现为手部肌肉萎缩、无力，逐渐向前臂、上臂和肩胛带发展;萎缩肌肉有明显的肌束颤动;此时下肢则呈上运动神经元瘫痪，表现为肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性。症状通常自一侧发展到另一侧。基本对称性损害。随疾病发展，可逐渐出现延髓、桥脑路神经运动核损害症状，舌肌萎缩纤颤、吞咽困难和言语含糊;晚期影响抬头肌力和呼吸肌。ALS主要临床特征：上、下运动神经元同时损害。

　　2. 进行性脊肌萎缩症

　　病变仅仅局限于脊髓前角细胞，不影响上运动神经元。此类型可以根据发病年龄和病变部位分为。

　　(1)成年型(远端型)

　　多发生在中年男性，由上肢远端开始，自手向近端发展，有明显的肌萎缩和肌无力、腱反射减退、肌肉肌束颤动，可以发展到下肢或颈项肌肉，引起呼吸麻痹。极少数可以从远端向近端发展。

　　(2)少年型(近端型)

　　多数在青少年或儿童期起病，有家族史，是常染色体隐性遗传或显性遗传。临床以骨盆带和下肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，行走时步态摇摆不稳，站立时腹部前凸，进而肩胛带与上肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，有前角刺激表现(肌束颤动)，仰卧位不易起来。

　　(3)婴儿型

　　是常染色体隐性遗传疾病，在母体内或出生一年后内发病。临床表现为四肢和躯干的肌肉无力和萎缩。因此，在母体内发病的胎儿是感胎动明显减少或消失，出生后发病的患儿哭声微弱、明显紫绀、全身弛缓性肌肉无力和肌肉萎缩。萎缩以骨盆带和下肢近端开始，向肩胛带、颈项部和四肢远端发展。颅神经支配的肌肉也极易损害。但临床少见肌束颤动。智力、感觉和植物神经功能相对完好。

　　3. 进行性延髓麻痹

　　多发病于40岁以后，病变早期出现延髓损害的症状，病人可有舌肌萎缩纤颤、吞咽困难、饮水呛咳和语言含糊等。后期因损害桥脑和皮质脑干束，可以合并假性延髓麻痹的表现，如侵犯皮质脊髓束侧有肢体腱反射的亢进和病理反射阳性。

　　4. 原发性侧索硬化症

　　中年男性发病较多，临床呈现缓慢进展的肢体上运动神经元瘫痪，肌无力、肌张力增高、腱反射亢进和病理征阳性。一般少有肌肉萎缩，不影响感觉和植物神经功能。可以侵犯脑干的皮质延髓束，表现为假性延髓麻痹。

　　临床表现为缓慢进展的强直性肌肉无力,在原发性侧索硬化中是肢体远端部位的肌肉无力,在进行性假性延髓瘫痪中则以后组颅神经支配的肌肉的无力症状为主.肌肉束颤与肌肉萎缩可能发生在许多年以后.这些疾病通常在进展若干年以后才造成病人活动能力的全部丧失。

　　7、运动神经元病发病机制

　　确切的发病机制至今尚未清楚。研究主要集中在铜锌超氧歧化酶基因突变学说、兴奋性氨基酸毒性学说、自身免疫学说和神经营养因子学说。

　　1. 铜锌超氧歧化酶基因突变学说

　　研究表明，20% 的家族性ALS 有SODI(Cu/Zn 过氧化物歧化酶)基因突变。该基因位于人类染色体21q22.1，其突变可致SODl 活性丧失，使超氧化的解毒作用减弱，致自由基过量积聚，细胞损伤。一些散发性的ALS 可能也存在2lq22 位点的突变。

　　2.兴奋性氨基酸毒性学说

　　兴奋性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物红藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鹅膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。兴奋性氨基酸的兴奋毒性可能参与LIS 的发病。谷氨酸与NMDA 受体结合可致钙内流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白质的分解和自由基的生成增加，脂质过氧化过程加强，神经元自行溶解。此外过量钙还可激活核内切酶，使 DNA 裂解及核崩解。ALS 的病变主要局限在运动神经系统可能与谷氨酸的摄取系统有关。

　　这个摄取系统位于神经胶质细胞及神经细胞的细胞膜，能迅速将突触间隙的谷氨酸转运到细胞内，终止其作用。研究发现ALS 的皮质运动细胞、脊髓胶质细胞和脊髓灰质细胞的谷氨酸摄取系统减少。动物实验研究也显示小鼠鞘内注射KA 及NMDA 可致脊髓神经元变性。

　　3.自身免疫学说

　　ALS患者脑脊液和血清中抗神经元抗体的增加提示其发病可能与自身免疫有关。如存在于ALS患者血清中的L 型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结合，改变其电生理特性，造成神经元损伤。

　　4.病理改变

　　显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少，伴胶质细胞增生，残存的前角细胞萎缩。大脑皮质的分层结构完整，锥体细胞减少伴胶质细胞增生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象，而运动皮质神经元细胞完好，表明最初的改变产生于神经轴突的远端，逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞，此种改变又称为逆行性死亡。一些生前仅有下运动神经元体征的ALS 患者，死后尸检可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变，表明前角细胞功能受累严重，掩盖了上运动神经元损害的体征。还有一些临床表现典型的ALS，其病理改变类似于多系统变性，即有广泛的脊髓结构损害，脊髓前角、锥体束、脊髓小脑后束、脊髓后索的神经根间区、Clarke 核以及下丘脑、小脑齿状核和红核均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生。

　　采用免疫组织化学染色方法可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体。这些包涵体包括以下几种类型：

　　(1)线团样包涵体，电镜下包涵体为条索或管状，通常带有中央亮区为嗜酸或两染性。被一淡染晕区包绕，在HE 染色中不易见到。

　　(2)透明包涵体，为一种颗粒细丝包涵体。细丝直径为15～20nm，颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构，外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。

　　(3)路易体样包涵体，为一圆形包涵体，由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成，中心为无定形物质或颗粒样电子致密物，这些物质包埋于18nm 细丝中，排列紧密或松散，外周有浓染的环，类似路易体。

　　(4)Bunina 小体，是ALS 较具有特异性的病理改变。这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞，也可以出现在部分运动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞、齿状回、嗅皮质、杏仁核、Onuf 核、额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中。

　　中医病因病机分析

　　该病起病隐袭，常无外感温热之邪，灼肺伤律的过程，大多一旦出现症状，便主要表现为虚损之象。因此本病主要是由先天禀赋不足，后天失养，如劳倦过度，饮食不节，久病失治等因素损伤脾胃肝肾，致气血生化乏源或精血亏耗，则筋脉肌肉失之儒养，肌萎肉削，发为本病。

　　(一)脾胃虚损

　　脾为后天之本，津液气血生化之源，主四肢肌肉主运化主涎;胃主受纳，饮食入胃。游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，布散于全身。脾胃虚弱，或因病致虚，由虚致损、损伤脾胃，使脾胃受纳运化失常，气血生化不足，无以生肌，四肢不得禀水谷之气，无以为用，故出现四肢肌肉萎缩，肌肉无力，甚至吞咽困难，咀嚼无力，口张流涎。脾虚累及肺脏、肺主气主声，故出现语音含糊，构音不清，呼吸气短。

　　(二)脾肾虚损

　　肾为先天之本，主藏精，精生髓，先天禀赋不足，精亏髓少，或劳倦伤肾，肾气亏虚，不能温煦脾阳，脾阳不振，不能运化水谷精微以濡养肌肉筋脉，即出现四肢肌肉萎缩、肢体无力。肾为作强之官，肾气之充沛，又需脾胃之补养，脾肾两虚则骨枯髓虚，形瘦肉萎，腰脊四肢痿软无力。

　　(三)肝肾阴虚

　　肝藏血，主筋，主风，主动;肾藏精，主骨主髓。先天不足，肾精亏虚，或房事不节，或劳役过度，精损难复，阴精亏损，虚阳浮动，肝血不能濡养筋脉，虚风内动，故见肌束颤动，肢体痉挛。但凡肌肉震颤跳动，腰反射亢进者，责之于肝。

　　(四)湿热浸淫，虚实夹杂

　　脾土恶湿喜燥，肝脏体阴用阳，肺朝百脉，通调水道。脾虚失运则聚湿化热，火与元气不两立，一胜则一负，由是阴火内炽。阴火主要是下焦肝肾之火，肝经湿热浸淫，流注于下，筋骨萎软无力。另外，脾胃虚弱，内生湿热，阻碍运化，精微物质不能上输于肺，百脉空虚，肌肉组织失养。故本型为虚实夹杂之证。