原发性小血管炎及其肾损害的治疗

　　原发性小血管炎及其肾损害是近年来的研究热点之一。原发性小血管炎主要指韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis, WG)和显微镜下型多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的发现为研究原发性小血管炎提供了重要的血清学诊断工具。ANCA的主要靶抗原为嗜中性粒细胞胞浆嗜天青颗粒内的酶蛋白，WG的主要靶抗原为蛋白酶3(PR3);而MPA的主要靶抗原则为髓过氧化物酶(MPO)。原发性小血管炎是系统性疾病，肾脏是最易受累的器官之一，常表现为肾小球毛细血管襻的节段性纤维素样坏死和新月体形成，如无及时诊断和合理治疗则进展迅速，常可发展为终末期肾功能衰竭。ANCA的应用使早期诊断成为可能，但国内外对该类疾病的治疗尚无完全统一的方案。我们将着重介绍国外的治疗经验及我们自己的粗浅体会，以期为国内同行提供治疗的依据。

　　目前多数治疗方案基于无对照组的临床治疗经验的总结。但国内外研究均表明肾上腺皮质激素加细胞毒药物联合用药明显提高生存率，治疗效果明显优于单独使用肾上腺皮质激素。近年来应用联合用药治疗方案，MPA的一年存活率达80%～100%、五年存活率达 70%～80%;WG的一年存活率可达80%～95%。与急性免疫性疾病相同，对原发性小血管炎治疗可分为初期(诱导)治疗和维持治疗，对重症患者应采取必要的抢救措施。近年也试用并正在总结某些新的治疗措施。

　　一、肾上腺皮质激素和细胞毒药物

　　强的松(龙)初期治疗剂量为1 mg*kg-1*d-1，顿服或分次服，一般足量4～8周后，改为1 mg*kg-1*d-1隔日顿服、维持2月，其后每1～2周减量5 mg，直至全部撤完。整个疗程至少不应少于6个月。部分学者坚持少量强的松(龙)(10～20 mg/d)应维持2年，甚至更长。

　　环磷酰胺治疗一般于强的松(龙)治疗后10～14天开始，依据肾功能和血白细胞分类初期治疗口服剂量为1～3 mg*kg-1*d-1，一般选用2 mg*kg-1*d-1，持续12周。因原发性小血管炎复发率为30%～50%，为了减少、避免停药后复发，应较长时间维持应用细胞毒药物。环磷酸胺长期使用的副作用较多，欧洲学者推荐此后应用硫唑嘌呤(azathioprine)2 mg*kg-1*d-1口服，作为维持治疗。硫唑嘌呤维持治疗时间长短并无定论，不少学者认为为了减少复发应维持1.5～2年，甚至更长。我们认为硫唑嘌呤维持治疗时间宜根据患者而定，但一般不应短于半年～一年，韦格纳氏肉芽肿患者则应适当延长。

　　近年来不少作者推荐环磷酸胺(CTX)静脉冲击治疗，初期治疗剂量为每次15 mg/kg或1.0 g/次，每月一次，连续6个月，其后维持治疗为每2～3月一次，剂量同前。维持治疗时间也无定论，但一般整个疗程(初期治疗和维持治疗)约为2年，至少不应短于一年。至今，并无足够证据说明CTX静脉冲击治疗较口服CTX有更好疗效，但相对而言CTX冲击治疗在同一时间内总剂量约为口服治疗的1/3，故不少作者认为可减少CTX出血性膀胱炎、性腺损伤等副作用的发生率，减少CTX长期治疗诱发恶性肿瘤、特别是膀胱移行癌和淋巴瘤发生的机率。

　　对于肾功能进行性恶化的ANCA相关性肾炎和重症原发性小血管炎患者，应采用甲基强的松(龙)冲击治疗法，每次0.8～1.0g、每日或隔日一次，三次为一疗程，病情需要一周后可重复。

　　二、血浆置换疗法

　　对于威胁生命的肺出血原发性小血管炎患者，多数学者推崇血浆置换疗法，其对于肺出血作用较为肯定、迅速。国外也将血浆置换疗法用于重症原发性小血管炎和肾功能急剧恶化的坏死性新月体性肾炎。但与甲基强的松龙冲击治疗相比，目前尚无令人信服的证据证实血浆置换疗法有更佳的疗效。昂贵的价格，也限制了血浆置换疗法的应用。

　　初期(诱导)治疗一般采用强化血浆置换疗法，每次置换血浆3～4升，每日一次，连续7天，其后可隔日或数日一次，至肺出血或其它明显活动指标，如高滴度ANCA等得到控制。血浆置换液可用白蛋白或新鲜血浆，前者不含补体、纤维蛋白原等有利于病变的恢复，但较长时间应用白蛋白作为血浆置换液可因凝血因子丢失而导致出血，故宜根据病情需要，必要时可用上述两种不同的血浆置换液交替作用。

　　在进行血浆置换疗法同时，必需同时给予CTX 2～3 mg*kg-1*d-1及强的松(龙)1 mg*kg-1*d-1免疫抑制治疗，以防止机体在丢失大量免疫球蛋白后大量合成而造成的反跳。

　　血浆置换疗法因价格昂贵必需严格选择好适应症，并应积极防止感染、出血等严重副作用的产生。对于肾功能衰竭患者，血浆置换对于尿素氮、肌酐等小分子毒物清除效果甚差。

　　三、其它

　　1.免疫球蛋白：静脉滴注入免疫球蛋白疗法(0.4 g*kg-1*d-1，5 天一疗程)在单独治疗难治性原发性小血管炎部分患者有一定疗效、临床得到缓解。主要治疗机制可能与混合健康人γ-球蛋白含有抗MPO和PR3 ANCA独特型抗体(anti-idiotypes for both MPO and PR3 ANCA)，封闭和抑制ANCA的结合力相关。其它可能的机制还包括控制T细胞的功能、干涉细胞因子反应和阻断Fc受体等。免疫球蛋白疗法尚需积累更多的病例和经验。在感染等原因无法使用肾上腺皮质激素和细胞毒药物时，也可试用。

　　2.抗淋巴细胞抗体：联合应用抗CD4和抗CD52人源化的单克隆抗体(humanised monoclonal antibodies)治疗部分难治性韦格纳氏肉芽肿诱导了缓解，这一疗法迅速起效，并有利于肾上腺素和细胞毒药物撤出，感染副作用甚少。主要治疗机制与消除循环的淋巴细胞、调整机体免疫平衡相关。这一治疗方法为今后尝试治疗原发性小血管炎甚至自身免疫性疾病，提供了一种新的特异性途径。

　　3.抗感染治疗：感染(包括细菌、病毒等)可能是原发性小血管炎复发和(或)发病的诱因，尤其是韦格纳氏肉芽肿。近年来有研究认为鼻部金黄色葡萄球菌携带者是韦格纳氏肉芽肿复发的重要原因，应用复方新诺明明显减少复发。故部分学者认为复方新诺明可作为WG(特别是限于上呼吸道、肺部的局限性WG)维持治疗和减少复发的措施之一，但一般不推荐作为有较严重肾脏疾病原发性小血管炎的初期(诱导)治疗方法。应用剂量为磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole或称新诺明)800 mg和甲氧苄氨嘧啶(抗菌增效剂，trimethroprim)160mg，每日二次×24月。

　　4.特异性免疫吸附：应用特异性ANCA靶抗原(如重组的MPO)结合到树酯上，用于吸附患者血清中相应ANCA。已有少数病例的试验治疗报道，在完成人工重组多种ANCA特异性靶抗原基础上特异性免疫吸附法是一种值得探索的特异性治疗途径之一。

　　5.透析和肾移植：约10%～20%原发性小血管炎患者进入不可逆终末期肾功能衰竭，需依赖维持透析。因原发性小血管炎及其肾损害有复发倾向，已有移植肾再次受累的报道。

　　四、预后

　　国内外研究结果均显示，一般而言ANCA相关的坏死性新月体性肾炎预后较Goodpasture综合征、 RPGNⅠ型和RPGN Ⅱ型相对地好。约20%～40%患者明确诊断或入院时已需要透析协助维持生命，约40%～50%患者有不同程度肾功能减退。经免疫抑制等治疗后，约 60%～80%需要透析的患者可以脱离透析，甚至肾功能得到完全恢复，真正进入不可逆终末期肾功能衰竭患者约为10%～15%。